Прадакса инструкция по применению

Прочие ингредиенты: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза, карагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е132), желтый закат FCF (Е 110), вода очищенная, шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль (Е1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, калия гидроксид.

Дабигатрана этексилат

150 мг

Прочие ингредиенты: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза, карагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е132), желтый закат FCF (Е 110), вода очищенная, шеллак, спирт метилированный индустриальный, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль (Е1520).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Дабигатрана этексилат — низкомолекулярное пролекарство, не проявляющее фармакологической активности. После перорального приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и в плазме крови и печени превращается в дабигатран путем катализированного эстеразой гидролиза. Дабигатран — сильный конкурентный обратимый прямой ингибитор тромбина и основное активное вещество в плазме крови.

Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, фибринсвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамическое влияние. Существует тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта на основании исследований.

Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свертывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Тест на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТВ) предоставляет приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме крови, которое можно сопоставить с ожидаемым. ВСК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбиновых ингибиторов. Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает приблизительный показатель антикоагуляционной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного действия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью.

Фармакокинетика. После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарственного средства дабигатрана этексилата путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема дабигатрана этексилата составляла около 6,5%.

После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением C_max через 0,5–2 ч после введения.

Всасывание. Оцененное в ходе исследования постоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 ч после хирургической операции показало относительно низкое всасывание по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев, демонстрируя ровный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме крови. C_max в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство независимо от пероральной формы препарата. Дополнительное исследование показало, что медленное и замедленное всасывание обычно отмечается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с C_max в плазме крови, которые достигаются через 2 ч после приема препарата.

Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения C_max в плазме крови на 2 ч.

Пероральная биодоступность может быть повышена на 75% по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в форме капсул, где пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулы и применять пеллеты отдельно (например высыпать на еду или в напитки) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Распределение. Выявляли низкое (34–35%), независимое от концентрации, связывание дабигатрана с белками плазмы крови. Объем распределения дабигатрана 60–70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях. C_max и AUC были пропорциональны дозе. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным Т_½ 11 ч у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного приема терминальный Т_½ составлял около 12–14 ч. Т_½ был независимым от дозы. Т_½ удлиняется при снижении функции почек (табл. 1).

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного в/в введения дозы радиоактивно меченного дабигатрана здоровым добровольца мужского пола. После в/в введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составило 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94% отмечено через 168 ч после приема дабигатрана.

Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют 4 позиционных изомера, 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкурониды, каждый составляет <10% общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизмененном виде с мочой, со скоростью около 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. В фазе I исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого числа добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана было примерно в 6 раз выше и Т_½ примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковым у добровольцев без почечной недостаточности (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Таблица 1 Т_½ дабигатрана в зависимости от функции почек

Уровень гломерулярной фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин